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癌症新疗法的寻寻觅觅—让免疫系统帮你量身订作! (上)

2017年9月8日13:22 环球解密

    据世界卫生组织 WHO 估计,全世界约每六件死亡案例,就有一人死于癌症。除了手术移除,旧有治疗策略常辅以放射线治疗或是化学药物治疗;但不论是放射线、还是化学疗法,都难免为了揪出一个癌症细胞,而错杀一百个正常细胞,副作用如同玉石俱焚般惨烈。医疗研究界一直想要找到一个更为专一的治疗方法,让患者在疗程中,体内正常健康细胞不小心被连坐而误杀的可能性降到最低。而最让大家怀抱希望的,正是这几年当红的癌症免疫治疗。

    “癌症免疫治疗”,策略如其名,就是用患者体内的免疫大军来讨伐癌症细胞。免疫系统辨别敌我的专一性、敏锐性在长时间的演化里,早已练得一身独门看家本领。免疫系统除了保护个体不受外来病原菌入侵,也盯梢着体内细胞有没有出现不正常变异。如果有侦测到疑似病变的细胞,也会触动警铃而活化免疫细胞将病变细胞消灭。
    但癌症肿瘤内或周边附近的环境,往往像是撒了特别针对免疫细胞的迷魂帐一样;免疫细胞在肿瘤内,既反应迟钝也功能停摆。因此,如何让免疫系统在肿瘤周边环境能够“回神”而恢复平常水准,正是癌症免疫治疗的目标。
    早在十九世纪末、二十世纪初期,临床上就有利用刺激免疫系统来抵抗癌症的纪录。那时候Coley医生将几种细菌混在一起再用高温杀死,注射到癌症病人体内,希望借由死细菌株来活化病人内的免疫反应。后来,随着手术与放射线、化学疗法的普及,Coley的独门配方也就走入历史。而随着免疫学的蓬勃发展,现今的癌症免疫治疗则有策略多了。
    目前,癌症免疫治疗的首推以“CTLA-4”与“PD-1”为靶点的策略。CTLA-4 和 PD-1 都是表现在T细胞上的免疫抑制型受体,是T细胞反应的刹车板。当 CTLA-4 和 PD-1 结合到各自对应的配体而被刺激活化的时候,就会启动T细胞内的免疫抑制讯息传导回路,让T细胞所负责的下游免疫反应都亮红灯无法被有效执行。在健康情况下,被良好调控的 PD-1 与 CTLA-4 免疫抑制回路可以保护正常自体组织不被误认为外侮,防止免疫系统攻击自身组织而引起自体免疫疾病。
    而在肿瘤内,许多癌症细胞都借着表现大量 PD-1 的配体 PD-L1,来借由活化 PD-1 讯息传导,好抑制T细胞活性。而以T细胞所表现的 CTLA-4、PD-1 或是癌症细胞表现配体 PD-L1 为靶点的治疗,就是希望借由给予患者能够阻断 PD-1 或 CTLA-4 功能的抗体,让免疫系统刹车板在可以容许的范围内稍微失灵,进而提高T细胞的活性。目前,针对 CTLA-4 的抗体有 Tremelimumab 和 Ipillmumab,阻断 PD-1 的抗体则有 Pembrolizumab 与 Nivolumab,而让癌症细胞大量表现的 PD-L1 无法诡计得逞的则有 Durvalumab 与 艾薇elumab,跟这几个靶点治疗相关的临床试验也是多如过江之鲫,临床上的好消息更是接二连三。尤其是“PD-1”相关的治疗策略,“爆红”可能都不足以形容其在临床与科学研究受宠的程度:从黑色素瘤皮肤癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、肾细胞癌、头颈部癌,到淋巴癌,“PD-1”为本的标靶治疗似乎是战无不胜 。
    但刹车板不灵敏的 T 细胞也有其潜在隐忧。免疫系统之所以内建了许多抑制免疫反应的回路,就是希望免疫系统在被活化前,有重重关卡可以确认其欲宰杀对象是敌非我。借由抗体给药,虽阻断了抑制系统的讯号传递,让免疫细胞不被绑手绑脚,却也像在自家后院的羊圈里养了头狼,对患者本身的健康细胞有一定程度的威胁。引起自体免疫疾病副作用的隐忧,也一直是癌症免疫治疗策略的最大罩门。
    而的确,自体免疫疾病是癌症免疫疗法最让人芒背在刺的副作用。例如,阻断 CTLA-4 功能的抗体 ipilimumab,在各临床研究中,有 1% 到 25% 不等的病人,会出现脑下垂体炎(hypophysitis)的自体免疫疾病。目前研究怀疑,可能是因为脑下垂体内负责分泌尔蒙的细胞也会表现 CTLA-4,因此当阻断 CTLA-4 的抗体投予病人后,CTLA-4 抗体除了结合上T细胞,也结合上了脑下垂体细胞上的 CTLA-4,活化先天免疫的补体系统,而引起发炎反应。
    这让想要研发癌症免疫治疗的临床科学研究,想要另谋其他可行的策略,期望可以非常专一地,只活化那些能够瞄准癌症细胞发动攻击的T细胞,而让其他辨认不了癌症细胞的免疫细胞仍然能够有强而有力的刹车板,降低自体免疫疾病副作用的可能性。而这个治疗策略,可行吗?挑战又在哪里呢?


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